期待能做更多、能變更好：自閉症與TMS

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作者 : 蘇振翔醫師 / 唐子俊診所副院長 / 台灣臨床 TMS 腦刺激學會監事

• 自閉症簡介

自閉症一直以來都是精神醫學研究的重要議題之一，不管是疾患背後的致病機轉、診斷評估工具、治療方式與預後追蹤…等等皆是研究的重點。根據先前的統計，全球自閉症個案約有 2480 萬人，平均罹患的比例為 1-2/1000，開發程度越高的國家，其盛行率越高，例如在美國，每44 人中約有 1 人符合自閉症類群障礙的診斷，在台灣約為 1％。此外社經地位較好的家庭，發生率也較高，這可能與主要照顧者較有時間陪伴，能較早發現症狀，並帶往進行評估有關。

自閉症是種神經發展疾患，研究現已發現了許多異常之處，也因此建立了不少假說，但對於主要的病因及致病機轉仍在探索中，當前自閉症類群障礙的診斷，主要還是利用症狀學做分析評估，個案會在早期發展階段便出現：(1) 在多重情境中持續有社交溝通及社交互動的缺損、(2) 侷限、重覆的行為、興趣或活動模式。現利用社交溝通缺損、侷限重複行為的程度來對患者進行嚴重程度分級。

• 可能的神經異常發展機轉

由於自閉症常合併有癲癇，因此在很早期，就開始利用 EEG 進行評估，也確定了自閉症是大腦神經性疾病，而與親職教養的疏離或被剝奪無關。自閉症不是單一神經處理的問題，不是單一腦區的問題，而是大腦多個區域間的連結和整合出了狀況，相關各腦區間反應不一致的問題，特別是關於興奮、抑制的神經間發生失衡。當前關於自閉症的機轉假說眾多，例如：突觸發育異常、皮質可塑性異常降低、鏡像神經元功能障礙、GABA 機轉運作不良、右腦中與社會、語言功能相關的結構異常、與社會認知及表情處理相關的腦區活化低下、中介神經元缺陷、皮質結構中興奮抑制比的異常增加…等等。

• TMS 能有幫忙的機轉假說

在 2014 左右，研究人員開始試驗 r-TMS 應用於自閉症的治療潛力，透過提升大腦皮質結構中的興奮抑制比例、減緩皮質興奮性的 GABA 衰退等作用，試圖改善自閉症症狀。r-TMS 有機會令皮質抑制正常化，並調節自閉症個案對於感覺刺激的選擇專注力，這個可能性已經透過 EEG去分析與認知及決策功能相關的 Gamma 活性調節試驗獲得驗證。

• 成效分析

透過這篇 2018 年收錄在 Frontiers in Integrative Neuroscience 的系統性回顧文章顯示，先前的研究指出 r-TMS 能顯著地減少個案的重複行為，且達中等程度的改善幅度；對於社交互動缺陷，則具中低程度的進步；而在認知功能方面， r-TMS 對個案的決策能力及專注力控制具正面影響，認知測驗中的錯誤率也有下降，手眼整合協調度有所提高，但關於心智理論產生的問題解決能力層面則無進展。

另篇於 2020 年收錄在 Clinical Psychopharmacology and Neuroscience 的系統性回顧文章，試圖去分析利用 transcranial direct current stimulation (tDCS) 與 TMS 應用於自閉症類群障礙的療效。結果顯示，在認知功能方面，tDCS 能提升個案的工作記憶、字彙與語法相關的語言功能及動作規劃能力；TMS 對於個案的專注力、語速、決策能力、反應時間、固執性錯誤等部分有所助益。在行為表現方面，不管是接受tDCS 或 TMS，在治療後一個月的評估顯示，ABC (Aberrant Behavior Checklist)、ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised)、ATEC (Autism Treatment Evaluation Checklist)、CGI (Clinical Global Impression) 分數均有顯著下降。

但由於當前利用 r-TMS 試圖治療自閉症類群障礙的研究數量不多、個案數有限、各研究的個案選擇及評估方式眾多而莫衷一是、r-TMS 的療程尚未有明確且具共識的標準化流程被建立、長期追蹤性研究闕如等等問題，都是日後尚待解決的。

• 常見的副作用

TMS 是種非侵入性且不良反應發生率低的治療方式，一般而言，最常見的不良反應是施行治療處的不適感，其他還有三叉神經相關的疼痛、眼睛與嘴巴附近肌肉抽動、牙齒疼痛與流淚…等等。但由於這些問題多為輕微且短暫的，因不良反應而被迫中斷治療的比例在 5％ 以下，至於大家最擔心的癲癇誘發率更是小於 1/1000。

那用於自閉症個案身上呢？是否於其他族群有異？再則自閉症個案在接受 TMS 治療時，會否更容易被誘發癲癇，也是我們迫切想知道的議題，根據 2022 年收錄在 Frontiers in Psychology 的系統性回顧文章顯示，他們共分析了 11 篇文獻：總個案數為 152 人，平均年齡落在 7.09 - 36.6 歲，TMS 治療方式包含：r-TMS、deep r-TMS、iTBS、cTBS，刺激位置包含：left DLPFC、bilateral DLPFC、left M1、left IPL、bilateral pSTS、Pars opercularis、motor cortex 等。結果顯示不良反應發生率為 25％，細項如：躁動為 21％、臉部不適為 15％、頭痛為10％、頭暈為 8％、施作處的疼痛為 6％。所幸這些不適都是輕微且短暫的，在經過休息或藥物協助後，都能有效獲得緩解，至於最擔心的癲癇，在所有人的治療期間中僅出現一次，而且是因錯誤的施行步驟所導致的。

• 未來治療的展望

現有的證據已表明 TMS 用以治療自閉症確實具有一定的治療潛力，誠然目前尚需更多研究，例如更大型的隨機臨床試驗、更嚴格的雙盲隨機研究設計、更長期的追蹤評估療效的維持情況、找尋臨床和問卷評估以外的客觀指標、確立最具成本效益的治療步驟（刺激位置、刺激頻率）…等等，讓 TMS 有機會作為一種具有成本效益且深具臨床實證能廣泛用於自閉症的治療選項。

當前自閉症主要還是透過個案的行為表現去進行診斷，由於僅能透過可觀察的面相去進行評估，或許我們面對的是一群各具多種病因及多種神經病理異常的族群。導致研究結果間存在著差異，能否廣泛的應用於自閉症患者被有所質疑，只能冀希未來當我們更了解自閉症之後，能從中分類出適合不同治療策略的亞群體，但無論如何，TMS 的確為自閉症治療帶來了新的契機與希望。

參考文獻：

1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition

2. Kaplan and Sadock's synopsis of psychiatry 11th edition

3. James C, Matthew D, et al: Looking Back at the Next 40 Years of ASD Neuroscience Research. Journal of Autism and Developmental Disorders, 2021, 12, 4333–4353.

4. Bernardo B, Ana Y, et al: Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Treatment of Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Integrative Neuroscience, 2018, 7, 12:27

5. Ali K, Hadi Z, et al: Effects of Non-invasive Neurostimulation on Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 2020, 527-552.

6. Zhang H, Li Y, et al: Prevalence of Adverse Effects Associated With Transcranial Magnetic Stimulation for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Psychiatry, 2022, 5, 875591

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