dTMS 治療強迫症的療效及安全性：一個多中心、隨機雙盲控制的臨床試驗

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作者：張勳安醫師 / 三軍總醫院精神醫學部科主任 

強迫症是一種慢性，造成失能的疾病，終生盛行率為 2-3 % [1]，並且對藥物治療及心理治療的反應仍然不夠好，只有 40-60 % 對治療有部分反應 [2]。非侵入性腦剌激術能調節神經元活性及可塑性，代表一種有潛力的創新治療。一致的證據顯示強迫症的皮質-紋狀體-視丘-皮質 ( CSTC ) 迴路出現功能異常。CSTC 迴路從皮質投射到紋狀體，再從紋狀體的蒼白球投射到視丘，再回到皮質 [3]。CSTC 迴路被分為 3 個主要部分，感覺運動、認知及邊緣迴路，分別包含感覺運動皮質，背外側前額葉 ( DLPFC ) ，眼眶額葉 ( OFC )，前扣帶回皮質 ( ACC )。大量證據顯示強迫症在 CSTC 的邊緣性迴路，包含 OFC, ACC 及腹側紋狀體 ( 紋狀體的一部分，接受來自 OFC , ACC 的神經投射 ) 出現功能性及結構性異常。許多研究發現強迫症病患這些結構在休息靜止狀態下過度活躍，強迫症狀誘發後過度活躍更加明顯，而這些活性在強迫症治療成功後則會下降。ACC 一致被認為與強迫症出現障礙的神經功能有關，包含：整合思考，動機，情緒及動作，動作發作前的反應選擇，錯誤監督，認知衝突的偵測。近年來，rTMS 治療強迫症可看到一些成效，但刺激位置，頻率，強度尚未有共識性的protocol 出現 [4, 5]。H 線圈電磁刺激能更深更廣地穿透進入大腦。H7 deep TMS ( dTMS ) 線圈是專門設計來目標刺激內側前額葉 ( mPFC ) 及 ACC。一個先驅性研究使用 H7 deep TMS ( dTMS ) 高頻 ( 但非低頻 ) 刺激 mPFC 及 OFC 能顯著改善強迫症狀 [6]。過去的可行性研究顯示 dTMS 目標刺激內側前額葉皮質 ( mPFC ) 及前扣帶迴皮質 ( ACC )，有改善強迫症的作用。

　　2019 年刊登的一個多中心，雙盲，偽刺激控制的研究進一步證實 dTMS 治療強迫症的療效 [7]。這個臨床試驗是在2014 年 10 月至 2017 年 2 月期間完成，11 個中心 ( 9 個在美國，1 個在以色列，1 個在加拿大 )，99 位強迫症病患隨機分派到接受高頻 ( 20Hz ) dTMS 或偽 dTMS 刺激其中一組的治療，在個別的強迫症狀誘發後給予每日的治療，總共 6 週 (因為過去的先驅研究顯示 5 週，每週 5 天，共 25 次 dTMS 刺激，治療反應仍未達到高峰，是故設定為 6 週，其中 1 天為評估日，也就是前 5 週，每週 5 天，共 25 次，第 6 週只有 4 次，總共 29 次 dTMS 刺激 )，試驗分為 3 階段：3 週篩選期，6 週治療期，4 週追蹤期。對治療的臨床反應採用耶魯布朗強迫症量表來決定。主要療效的終點是治療前後的量表分數變化。額外的測量還包括治療後及追蹤 1 個月後的治療反應率 ( 耶魯布朗強迫症量表的分數下降大於等於 30 % 定義為有治療反應 )，結果顯示，在 dTMS 治療組，89 % 的受試者完成研究，在偽刺激組則有 96 %。dTMS 治療組的病患，耶魯布朗強迫症量表分數的下降顯著大於偽刺激組的 ( 分別下降 6 分及 3.3 分 )，反應率分別是 38.1 % 及 11.1 %。追蹤 1 個月後，dTMS 治療組病患的反應率是 45.2 %，而偽刺激組是 17.8 %。dTMS 治療組與偽刺激組之間的差異可維持到追蹤 1 個月後。安全性部分，dTMS 治療組病患 73 % 報告不良反應，而偽刺激組是 69 %，二組無顯著差異。最常見是頭痛(dTMS 治療組 37.5 %，偽刺激組 35.3 % )，二組亦無顯著差異。這個研究的結論如下。高頻 dTMS 目標刺激前額葉皮質及前扣帶迴皮質，對於血清素回收抑制藥物及認知行為心理治療未出現適當反應的病患而言是安全有效的治療，能顯著改善強迫症狀。這顯示了 dTMS 可能透過有別於藥物及心理治療的機轉，來產生改善強迫症的療效。另外，結合神經影像及神經生理來預測哪些病人對 6 週 dTMS 會有治療反應，最佳磁刺激及誘發強迫症狀的參數，dTMS 維持治療，結合 dTMS與認知行為治療等，是未來需要進一步研究的方向。

這個樞紐性的臨床試驗，最終促使高頻 dTMS 通過美國 FDA 查驗登記核准用於治療強迫症。

參考文獻：

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• Posner, J., et al., Reduced functional connectivity within the limbic cortico-striato-thalamo-cortical loop in unmedicated adults with obsessive-compulsive disorder. Hum Brain Mapp, 2014. 35(6): p. 2852-60.
  
• Lusicic, A., et al., Transcranial magnetic stimulation in the treatment of obsessive-compulsive disorder: current perspectives. Neuropsychiatr Dis Treat, 2018. 14: p. 1721-1736.
  
• Trevizol, A.P., et al., Transcranial Magnetic Stimulation for Obsessive-Compulsive Disorder: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. J ECT, 2016. 32(4): p. 262-266.
• Carmi, L., et al., Clinical and electrophysiological outcomes of deep TMS over the medial prefrontal and anterior cingulate cortices in OCD patients. Brain Stimul, 2018. 11(1): p. 158-165.
• Carmi, L., et al., Efficacy and Safety of Deep Transcranial Magnetic Stimulation for Obsessive-Compulsive Disorder: A Prospective Multicenter Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Am J Psychiatry, 2019. 176(11): p. 931-938. 
  

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